帕唑帕尼(VOTRIENT)的说明书

帕唑帕尼(VOTRIENT)是一种口服的血管生成抑制剂，也是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。它通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和其他相关的酪氨酸激酶受体，来抑制肿瘤的新血管生成，从而阻止肿瘤的生长和扩散。帕唑帕尼主要用于治疗晚期肾细胞癌、软组织肉瘤等。目前帕唑帕尼已在国内上市，本文就帕唑帕尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.肾细胞癌

帕唑帕尼适用于成人晚期肾细胞癌(RCC)的治疗。

2.软组织肉瘤

帕唑帕尼适用于既往接受过化疗的成人晚期软组织肉瘤(STS)。

3.使用限制

帕唑帕尼治疗脂肪细胞性STS或胃肠道间质瘤的疗效尚未得到证实。

帕唑帕尼

(二)用法用量

1.推荐剂量

⑴帕唑帕尼的推荐剂量为每日一次，口服800mg(4片200mg)，不与食物一起服用(至少饭前1小时或饭后2小时)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于肝功能受损和同时服用某些药物的患者，应调整剂量。

⑵帕唑帕尼应整片吞服。不要压碎片剂，因为可能会增加吸收率，进而影响全身暴露。

⑶如果错过了一次剂量，且距离下一次剂量小于12小时，就不应该再服用。

2.不良反应的剂量调整

表1总结了建议的剂量减少。

表1：针对不良反应的帕唑帕尼推荐减量

无法耐受第二次剂量减少的患者应永久停用帕唑帕尼。

表2总结了不良反应的推荐剂量调整。

表2：针对不良反应调整帕唑帕尼的推荐剂量

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；ULN，正常上限。

^a美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5版。

3.肝损害的剂量调整

⑴对于中度肝功能损害患者[总胆红素>1.5~3倍正常值上限(ULN)和任何丙氨酸转氨酶(ALT)值]，考虑替代帕唑帕尼。如果中度肝功能损害患者使用帕唑帕尼，将帕唑帕尼剂量减少至200mg，每日口服一次。

⑵重度肝功能损害患者(总胆红素>3倍ULN和任何ALT值)不推荐使用帕唑帕尼。

4.药物相互作用的剂量调整

⑴强CYP3A4抑制剂

通过使用无抑制CYP3A4潜力或抑制CYP3A4潜力极小的替代合并用药，避免合并使用强效CYP3A4抑制剂。如果需要同时服用强效CYP3A4抑制剂，应将帕唑帕尼的剂量减少至400mg。

⑵强CYP3A4诱导剂

通过使用无酶诱导潜力或酶诱导潜力极小的替代合并用药，避免合并使用强CYP3A4诱导剂。不建议无法避免长期使用强CYP3A4诱导剂的患者使用帕唑帕尼。

⑶胃酸减少剂

避免同时使用胃酸减少剂。如果不能避免同时使用胃酸减少剂，考虑使用短效抗酸剂代替质子泵抑制剂(PPIs)和H2受体拮抗剂。将短效抗酸剂和帕唑帕尼间隔几小时给药。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，儿童以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

尚不明确。

(五)副作用

肾细胞癌(RCC)患者最常见的不良反应(≥20%)是腹泻、高血压、发色改变(色素脱失)、恶心、厌食和呕吐。

软组织肉瘤(STS)患者最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、腹泻、恶心、体重下降、高血压、食欲下降、呕吐、肿瘤疼痛、发色改变、肌肉骨骼疼痛、头痛、味觉障碍、呼吸困难和皮肤色素减退。

(六)注意事项

1.肝毒性

⑴肝毒性表现为ALT、谷草转氨酶(AST)和胆红素升高，发生在接受帕唑帕尼治疗的患者中。这种肝毒性可能是严重和致命的。65岁以上患者发生肝毒性的风险更大。转氨酶升高通常发生在治疗早期。

⑵在基线监测肝脏检查，第3、5、7、9周；第3个月和第4个月；然后根据临床指示定期检查。增加对ALT升高患者的每周监测，直到ALT恢复到1级或基线水平。停用帕唑帕尼并继续减少剂量，监测8周，或根据肝毒性的严重程度永久停止每周监测，直到解决。

⑶吉尔伯特综合症：帕唑帕尼是一种尿苷二磷酸(UDP)-葡萄糖醛基转移酶1A1(UGT1A1)抑制剂。吉尔伯特综合征患者可能出现轻度间接(非结合)高胆红素血症。对于仅患有轻度间接高胆红素血症(Gilbert综合征)的患者，应按照单独ALT升高的建议控制ALT升高>3×ULN。

⑷辛伐他汀的合并使用：同时使用帕唑帕尼和辛伐他汀会增加ALT升高的风险。目前还没有足够的数据来评估同时使用其他他汀类药物和帕唑帕尼的风险。

2.QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速

监测有发生QTc间期延长显著风险的患者，包括有QT间期延长病史的患者、正在服用抗心律失常药或其他可能延长QT间期的药物的患者，以及既往存在相关心脏病的患者。根据基线和临床指征监测心电图和电解质(如钙、镁、钾)。在开始服用帕唑帕尼前和治疗期间纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。

3.心脏功能障碍

接受帕唑帕尼治疗的患者可出现心脏功能障碍，包括左心室射血分数(LVEF)降低和充血性心力衰竭。监控血压并进行适当管理。监测充血性心力衰竭的临床体征或症状。对有心功能不全风险的患者(包括既往接触过蒽环类药物的患者)进行基线和定期LVEF评估。根据心功能不全的严重程度停用或永久停用帕唑帕尼。

4.出血事件

最常见的出血事件是鼻出血(8%)、口腔出血(3%)和肛门出血(2%)。仅1%的患者发生4级出血事件，包括颅内出血、蛛网膜下腔出血和腹膜出血。尚未对过去6个月内有咯血、脑出血或临床显著消化道出血病史的患者进行帕唑帕尼研究。根据出血事件的严重程度，停用帕唑帕尼并以减少剂量恢复或永久停药。

5.动脉血栓栓塞事件

尚未对过去6个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者进行帕唑帕尼研究。如果发生动脉血栓栓塞事件，永久停用帕唑帕尼。

6.静脉血栓栓塞事件

接受帕唑帕尼治疗的患者出现静脉血栓栓塞事件(VTEs)，包括静脉血栓形成和致命性肺栓塞(PE)。监测VTE和PE的体征和症状。根据VTE的严重程度，停用帕唑帕尼，然后根据静脉血栓栓塞的严重程度恢复相同剂量或永久停药。

7.血栓性微血管病

在帕唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗以及与拓扑替康联合治疗的临床试验中出现血栓性微血管病(TMA)，包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)。监测TMA的体征和症状，发生TMA的患者永久停用帕唑帕尼。根据临床指征进行管理。

8.胃肠道穿孔和瘘管

监测胃肠道穿孔或瘘管的体征和症状。2级或3级胃肠瘘停用帕唑帕尼，并根据医学判断恢复。如果出现胃肠道穿孔或4级胃肠瘘，则永久停用帕唑帕尼。

9.间质性肺病/肺炎

据报道，帕唑帕尼可能导致致命的间质性肺病(ILD)/肺炎。监测患者是否出现ILD/肺炎的肺部症状。出现ILD或肺炎的患者应永久停用帕唑帕尼。

10.后部可逆性脑病综合征

后路可逆性脑病综合征(PRES)在接受帕唑帕尼治疗的患者中有报道，可能是致命的。PRES是一种神经系统疾病，可表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、精神错乱、失明以及其他视觉和神经障碍。可能存在轻度至重度高血压。通过磁共振成像确诊PRES。对于出现PRES的患者，应永久停用帕唑帕尼。

11.高血压

在接受帕唑帕尼治疗的患者中观察到高血压(收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg)和高血压危象。高血压未控制的患者不要使用帕唑帕尼。在开始使用帕唑帕尼之前控制血压。根据临床指示监测血压，并酌情开始和调整降压治疗。根据高血压的严重程度，暂停用药，然后减少剂量或永久停药。

12.伤口愈合受损的风险

⑴在接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的药物的患者中，可能发生伤口愈合受损的并发症。因此，帕唑帕尼有可能对伤口愈合产生不利影响。

⑵择期手术前至少1周停止服用帕唑帕尼。大手术后至少2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复使用帕唑帕尼的安全性尚未确定。

13.甲状腺功能减退

在基线、治疗期间和有临床指征时监测甲状腺检查，并酌情处理甲状腺功能减退症。

14.蛋白尿

在治疗期间进行基线和定期尿液分析，并根据临床指征随访测量24小时尿蛋白。停用帕唑帕尼，然后根据蛋白尿的严重程度减少剂量或永久停药。肾病综合征患者应永久停药。

15.肿瘤溶解综合征

据报道，在接受帕唑帕尼治疗的RCC和STS患者中出现了肿瘤溶解综合征(TLS)病例，包括致命病例。如果患者迅速出现肿瘤生长、高肿瘤负荷、肾功能障碍或脱水等症状，则可能有发生TLS的风险。密切监测有风险的患者，考虑适当的预防措施，并根据临床指征进行治疗。

16.感染

已有严重感染(伴或不伴中性粒细胞减少症)的报告，包括一些致命性感染。监测患者感染的症状和体征。及时进行适当的抗感染治疗，对于严重感染应考虑中断或停用帕唑帕尼。

17.其他癌症疗法的毒性增加

不建议帕唑帕尼与其他药物联合使用。帕唑帕尼联合培美曲塞和拉帕替尼的临床试验由于毒性和死亡率增加而提前终止。观察到的致死性毒性包括肺出血、胃肠道出血和猝死。这些方案尚未确定安全有效的联合剂量。

18.发育器官毒性增加

尚未确定帕唑帕尼在儿科患者中的安全性和有效性。帕唑帕尼不适用于儿科患者。根据其作用机制，帕唑帕尼可能对2岁以下患者的器官生长和成熟产生严重影响。

19.胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用帕唑帕尼可能会对胎儿造成伤害。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在使用帕唑帕尼治疗期间以及最后一剂后至少2周内使用有效的避孕措施。建议有生育能力的女性伴侣的男性(包括做过输精管切除术的男性)在使用帕唑帕尼治疗期间和最后一剂后至少2周内使用避孕套。

(七)治疗效果

1.试验设计

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验对帕唑帕尼的疗效进行了评估。既往接受化疗(包括蒽环类药物治疗)或不适合此类治疗的转移性STS患者，随机(2:1)接受每日一次800mg帕唑帕尼或每日一次安慰剂治疗。

2.试验结果的设定

主要疗效指标为独立放射学评价的PFS。其他结果测量是OS，ORR和反应持续时间。

3.试验结果

试验结果表明，帕唑帕尼组的反应持续时间和中位无进展生存期皆优于安慰剂组。在方案规定的最终OS分析中，随机分配到帕唑帕尼组的患者的中位OS为12.6个月，安慰剂组为10.7个月。

(八)药物相互作用

1.其他药物对帕唑帕尼的影响

⑴强CYP3A4抑制剂

帕唑帕尼与强CYP3A4抑制剂合用可增加帕唑帕尼浓度。避免帕唑帕尼与强CYP3A4抑制剂合用，并考虑使用无酶抑制作用或酶抑制作用极小的替代合并用药。如果不能避免同时给药，应减少帕唑帕尼的剂量。

⑵强CYP3A4诱导剂

同时使用强CYP3A4诱导剂可降低帕唑帕尼的血浆浓度。考虑使用无酶诱导潜力或酶诱导潜力极小的替代合并用药。如果不能避免长期使用强CYP3A4诱导剂，则不建议使用帕唑帕尼。

⑶转运蛋白

与强P-gp抑制剂或BCRP合用可能会增加帕唑帕尼的浓度。避免与强P-gp抑制剂或BCRP合用。考虑选择对P-gp或BCRP无抑制作用或抑制作用极小的替代合并用药。

2.帕唑帕尼对其他药物的影响

CYP基质

帕唑帕尼与通过CYP3A4、CYP2D6或CYP2C8代谢的治疗窗较窄的药物合用可能会抑制这些药物的代谢，并产生严重不良反应的可能性。不推荐帕唑帕尼与通过CYP3A4、CYP2D6或CYP2C8代谢的治疗窗较窄的药物同时使用。

3.与辛伐他汀合用

帕唑帕尼与辛伐他汀合用会增加ALT升高的发生率。如果同时接受辛伐他汀治疗的患者出现ALT升高，应增加每周肝功能监测次数推荐。根据肝毒性的严重程度，停用帕唑帕尼并减少剂量恢复用药，或永久停药。没有足够的数据来评估同时服用替代他汀类药物和帕唑帕尼的风险。

4.与胃酸减少剂同时使用

帕唑帕尼与埃索美拉唑(一种PPI)合用可减少帕唑帕尼的暴露量。避免将帕唑帕尼与胃酸减少剂同时使用。如果不能避免与胃酸减少剂合用，可考虑用短效抗酸剂代替质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。将短效抗酸剂和帕唑帕尼的给药间隔数小时，以避免减少帕唑帕尼的暴露量。

5.延长QT间期的药物

帕唑帕尼与QTc间隔延长相关。避免帕唑帕尼与已知可延长QT/QTc间期的药物同时使用。

(九)储存条件

将帕唑帕尼保存在室温20℃至25℃之间。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。